Dante é um guerreiro das Cruzadas (uma adaptação do original) que acaba sendo atingido mortalmente durante uma batalha. Ele então se encontra com a própria Morte, que tenta "buscá-lo", entretanto, Dante consegue destruí-la e toma sua foice.
Ele segue sua jornada em busca de sua amada Beatrice, e é revelado que ela foi sequestrada e se encontra no Inferno. Assim, ele parte para reivindicar a alma de sua amada das mãos de Lúcifer.
Então, o guerreiro consegue abrir os Portões do Inferno e adentrá-lo, e se encontra com Virgil, um poeta grego que promete orientá-lo durante sua jornada. Enquanto atravessa os círculos do inferno e enfrenta monstros, muitos deles adaptações do livro o qual serviu de inspiração do jogo, acaba tendo que confrontar seus pais e o pecado que eles cometeram.
Eventualmente, Beatrice revela que ela decidiu se aliar a Lúcifer por vontade própria, mas Dante consegue convencê-la a se purificar novamente. Por fim, Dante enfrenta o próprio Diabo, que revela que iria usar a alma pura de Beatrice para adentrar o Paraíso e conquistá-lo, mas Dante consegue enfrentá-lo e derrotá-lo. Antes de dar o golpe final, o Diabo lembra a Dante que ele foi morto durante suas batalhas no mundo dos vivos, e que ele não poderá escapar do Inferno. Dante, então, clama pela ajuda das almas que ele ajudou durante sua jornada, e seus pecados são perdoados. O jogo termina com Dante no Paraíso, dizendo "Eu não estou vivo, e eu não estou morto", pois apesar de ter sido ferido mortalmente, a Morte em si não pôde encaminhá-lo a seu destino.
