Dead Head Fred é um jogo de ação-aventura de terceira pessoa que incorpora uma variedade de estilos de jogo, incluindo combate, plataformas e quebra-cabeças. A principal jogabilidade de Dead Head Fred gira em torno da cabeça perdida de Fred e sua capacidade de "mudar" as cabeças, derrotando certos inimigos, decapitando-os e coletando suas cabeças (chamados de "headhunting"). Enquanto Fred explora a cidade de Hope Falls, ele pode coletar uma variedade de cabeças, cada uma das quais tem habilidades únicas. Exemplos incluem a cabeça Stone Idol, que Fred pode usar como atirador, e a cabeça do cadáver, que pode ser usada para aspirar e cuspir água, gasolina e outros materiais. Fred usa essas cabeças para navegar pela cidade de Hope Falls, e certas partes da cidade não são acessíveis até que determinadas cabeças sejam encontradas. O alto nível de radiação em Hope Falls levou a uma proliferação de worms amplamente mutados, que o jogador pode coletar e usar para atualizar as cabeças de Fred e aumentar temporariamente suas habilidades de luta, entre outros benefícios. Também são colecionáveis itens de dinheiro e especiais, que podem ser obtidos por derrotar inimigos ou completar várias missões laterais. Existem vários minigames não relacionados ao enredo, como pinball e pesca, espalhados pela cidade.
Em combate, os jogadores têm vários ataques à sua disposição, dependendo da cabeça que Fred está equipado. Estes ataques incluem combos , contra-ataques específicos de cabeça e ataques à distância. Durante um contra-ataque, o jogador pode completar um Evento de Tempo Rápido para matar instantaneamente um inimigo, removendo a cabeça, [11], o que dá pontos de Fred "Rage". A energia da raiva se acumula ao longo do tempo, e o jogador pode usá-la para desencadear ataques poderosos contra múltiplos inimigos. Tratar uma grande quantidade de dano para um adversário irá atordoá-los, durante o qual Fred pode remover a cabeça. Os cabeçalhos coletados podem ser negociados em "Head Shops" para uma versão utilizável.
Existem vários tipos de quebra-cabeças ambientais que o jogador tem que resolver para progredir através do jogo. Cada um exige uma cabeça específica - a cabeça óssea dá as garras afiadas de Fred que lhe permitem subir nos lados dos edifícios, enquanto a cabeça Shrunken diminui seu tamanho dramaticamente e permite que ele navegue em níveis de plataformas, como uma serra. [7] Há também uma cabeça de manequim que Fred deve usar para se socializar com os moradores de Hope Falls, porque eles estão aterrorizados com as outras cabeças. Existem nove cabeças disponíveis, sete das quais são adequadas para o combate.